Hans Asperger đã mô tả những đặc điểm chung của các thành viên trong gia đình bệnh nhân của ông, đặc biệt là người cha, và nghiên cứu ủng hộ quan sát này và cho thấy sự đóng góp di truyền vào hội chứng Asperger. Mặc dù không có yếu tố di truyền cụ thể nào được xác định, nhiều yếu tố được cho là đóng một vai trò trong sự biểu hiện của chứng tự kỷ, dựa trên sự thay đổi của các triệu chứng ở trẻ em.[3][63] Bằng chứng cho mối liên hệ di truyền là AS có xu hướng xuất hiện trong những gia đình có nhiều thành viên trong gia đình có các triệu chứng hành vi hạn chế tương tự như AS (ví dụ, một số vấn đề với tương tác xã hội hoặc với các kỹ năng ngôn ngữ và đọc).[10] Hầu hết các nghiên cứu về di truyền hành vi cho thấy rằng tất cả các rối loạn phổ tự kỷ đều có chung cơ chế di truyền, nhưng AS có thể có thành phần di truyền mạnh hơn chứng tự kỷ.[3] Có thể có các gen được chia sẻ trong đó các alen cụ thể làm cho một cá nhân dễ bị tổn thương và sự kết hợp khác nhau dẫn đến mức độ nghiêm trọng và các triệu chứng khác nhau ở mỗi người bị AS.[10]

Một số trường hợp ASD có liên quan đến việc tiếp xúc với chất gây quái thai (tác nhân gây dị tật bẩm sinh) trong tám tuần đầu tiên kể từ khi thụ thai. Mặc dù điều này không loại trừ khả năng ASD có thể được bắt đầu hoặc bị ảnh hưởng sau đó, nhưng đó là bằng chứng mạnh mẽ cho thấy ASD phát sinh rất sớm trong quá trình phát triển.[64] Nhiều yếu tố môi trường đã được đặt ra để tác động sau khi sinh, nhưng không có yếu tố nào được khoa học xác nhận.[65]